手机版
帕金森病 Parkinson's disease
帕站首页 开户注册送体验金 帕金森病 放心医生 pt老虎机注册送体验金 病友故事 留言交流 脑起搏器 注册送体验金白菜网
 
(第1页,共2条)
郭生:转载-帕金森病的药物治疗  邮箱:kymsun@21cn.com  日期:2005-12-1 [回复1楼]

  转载-帕金森病的药物治疗
  中国人民解放军总医院神经内科  孙 斌
  帕金森病,又称震颤麻痹(Shaking Palsy)。临床以静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓和姿势障碍等为主要表现。是中老年人的多发病症。20世纪末,美国约有10万PD患者;估计我国约有PD患者500万之众。流行病学调查中发现,65岁以上老年人约有1/3(34﹪)存在PD的某些表现或其它帕金森综合征。病理学已经证实其损害主要在黑质致密部(SNc),为多巴胺能神经元变性。尽管外科手术(包括脑组织毁损、脑内组织及细胞移植等)对PD的治疗已有许多进展,但目前绝大多数PD患者仍需以用药物治疗为主。
  1、抗胆碱能药物
  通过抗胆碱能作用来纠正DA和乙酰胆碱的失衡而起作用。对肌强直、少动、震颤的改善率分别为38﹪、28﹪、20﹪。
  常用药物:安坦片:2mg,2~3次/d;开马君:2.5mg,3次/d,可渐增加至20mg/d。苯甲托品:有抗胆碱、抗组织胺及肌肉松弛作用,明显减轻强直,2mg/次,3次/d。
  主要副作用:口干、便秘、排尿困难、视物模糊;对前列腺肥大或青光眼者禁用;由于抑制中枢的乙酰胆碱,可使记忆和认知功能减退,对>70岁老年不宜采用。
  2、多巴胺能增强剂 
  金刚烷胺抗PD的作用机制尚未十分清楚。金刚烷胺在脑内促进突触前神经末稍DA释放或延缓DA的再吸回神经末稍内,可增加突出间DA浓度,从而增强黑质纹状体区的DA能作用。可能也有抗胆碱能活性。约对2/3病例初期可改善震颤和运动减少。口服48h生效,半衰期10~28.5小时,可减轻症状43﹪。约86﹪以原形从尿中排出。
  主要副作用:副作用有踝部水肿、网状青斑、精神症状(幻视、幻听常见)。与安坦有协同作用,对晚期患者无效。大剂量可加重充血性心力衰竭,肾功能不良者慎用。剂量0.1g,2次/d,日剂量不宜超过0.2g。
  3、复方左旋多巴制剂
  ①美多巴(SM):为左旋多巴与羟苄丝肼4:1的混合片剂或胶囊,(含左旋多巴200mg,羟苄丝肼50mg)。国产<多巴苄丝肼>含量同上。美多巴控释胶囊(MadoparHBS)含左旋多巴100mg和羟苄丝肼25mg。吸收缓慢,血浓度平稳,维持时间长。美多巴‘快’片(MadoparDM)含左旋多巴100mg和羟苄丝肼25mg。为水溶弥散型,起效快,作用时间短。
  ②息宁片(Sinemet):有两种剂型:每片含左旋多巴200mg与甲基多巴肼(Carbidopa)50mg,即4:1;另一种是10:1,即每片含左旋多巴250mg与甲基多巴肼25mg。
  ③息宁CR片(Controlled release Sinemet):为帕金宁的控释制剂,使成为单层分子颗粒,逐层缓慢吸收,达到控释目的。其生物利用度相当于非控释片的70﹪,应适当加量。由于控释作用使血浓度峰值后移,减少用药次数,血浓度相对平稳,可减少胃肠反应和剂末现象、开关现象。
  ④脂质体左旋多巴:将高浓度左旋多巴装入单层脂质体中,以达到缓释、维持血药浓度平稳的目的。口服药物困难者,可用左旋多巴乙酯进行皮下或肌肉注射。
  4、DA受体激动剂
  多巴胺受体有5种亚型,纹状体以D1和D2受体为主,而D3、D4和D5主要存在于边缘系统和其它多巴胺能通道。D1受体与腺苷环化酶有关,而D2受体则被DA激动剂所激活。虽然D1和D2受体在纹状体中的调节功能还不完全清楚,但D2受体与帕金森综合征的关系显得较为重要。在PD患者大脑中,纹状体D1受体减少(下调),而D2受体增加(上调)。由于黑质纹状体的缺乏,使D2间接介导活性增加,致使抑制性(GABA)纹状体-苍白球通道对丘脑内核(GPi)的去抑制,它们是基底节的主要输出核团。Gpi的活性增加又使抑制性(GABA)纹状体苍白球通道进一步被直接D1介导的活性减低,产生去抑制作用,D2受体活性增强。
  应用DA受体激动剂的优点:
  可以绕过变性的神经元,直接刺激多巴胺受体;不依赖内源性多巴胺及其合成酶的存在,用左旋多巴前单独应用有效;在纹状体内其半衰期比左旋多巴长,有利于克服症状波动;不产生游离基团或潜在的毒性代谢产物;在肠道和血脑屏障水平,不存在转运竞争;选择性激活受体,延长左旋多巴效果、推迟副作用的出现;可以非胃肠道给药。
  应用激动剂不利的方面:
  单独应用控制症状不如左旋多巴;受体下调可能更明显;费用较高;应用DA受体激动剂约有40﹪~60﹪的患者出现不良反应,如精神症状、直立性低血压、消化道溃疡、红斑性肢痛、肺及腹膜后纤维化等。应用时应由小剂量开始,缓慢加量,维持剂量不宜过大。尽管一些运动障碍专家提倡在药物治疗的早期应用DA激动剂,但有人认为在左旋多巴剂量达到300-600mg/d再使用DA激动剂,或出现左旋多巴相关的症状波动时应用。
  常用的DA受体激动剂如下:
  4.1 麦角类衍生物:    
  ①溴隐亭(Bromocriptine):临床应用较早,有拮抗D1受体、激动D2受体的作用。每片2.5mg,日维持量5mg~10mg,分3次服,副作用较多。  
  ②协良行(Pergolide Mesylate,培高利特):对D1、D2受体均有激动作用。每片50ug,250ug,1mg。日维持量150ug~750ug,日极量3mg,分3次服。胃肠副作用多,便秘常见。  
  ③α-二氢麦角隐亭(Cripar):作用于D2、D3受体。每片5mg,20mg,日维持量30 mg~60mg,分3次服。与溴隐亭、麦角乙脲相比,取得同样疗效而耐受性较好,副作用较少。  
  ④其它:麦角乙脲(Lisuride)、甲磺酸麦角腈(Lergotrile masylate)等。
  4.2 非麦角类合成的激动剂:
  ①丙基麦角灵(泰舒达,Piribedil,TrastalCR):作用于D2、D3受体。缓释片50mg,日维持剂量50 mg~150mg,分3次服。  
  ②盐酸普拉克索片(Pramipexole,Mirapex,米拉帕):作用于D2、D3受体。其绝对生物利用度>90﹪,Tmax为2小时,半衰期8~12小时,约90﹪以原形经肾脏排出。男性清除率高于女性约30﹪,随年龄增高而半衰期延长(40﹪)、清除率下降(30﹪),与肾功能有关,而对肝功能影响不大。日维持量1.5~4.5mg,分3次服。注意副作用尤其肾功能。  
  ③罗匹尼洛(ropinirole)也为非麦角类DA受体激动剂。
  5、DA降解酶抑制剂
  5.1 丙炔苯丙胺(思吉宁,司来吉林,咪多吡,L-Deprenyl,Jumex)
  丙炔苯丙胺是一种选择性单氨氧化酶(MAO-B)抑制剂。MAO催化DA降解为高香草酸,其抑制剂即能阻止DA降解;并影响DA释放或分解代谢及DA或其前体的再摄取。丙炔苯丙胺1961年由匈牙利合成,血浆清除半衰期约40小时,24h尿中排出52﹪,72h人体总排出率为84﹪,经肝脏氧化代谢后,生成L-甲基苯丙胺、L-苯丙胺、去甲基司来吉林。起初用来抗抑郁。1975年Birkmayer首先用于PD治疗,发现能增加左旋多巴的疗效并降低其用量。每片5mg,5 mg/次,早、午各1次。对肌强直、震颤、少动的改善作用强度无明显选择性。耐受性较好,偶有幻觉、失眠、多动等,停药后1周内消失。
  5.2 儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂
  儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂是阻滞DA降解的另一途径。  
  ①托卡朋(Ro40-7592,Tolcapone,Tasmar)在脑内、外均起作用,半衰期为2小时。它阻止多巴转变成3-O-甲基多巴(3-OMD),由于3-OMD能与左旋多巴竞争入脑,其降低可增加左旋多巴进入脑内而增强其疗效。对PD用左旋多巴治疗出现的“剂末药效减退”、“开-关”现象有效。  
  ②其它COMT抑制剂恩托卡朋(Entacapone)、尼泰卡朋(Nitecapone)不能通过血脑屏障,仅在脑外起作用。PET研究显示它能抑制血浆氟多巴的代谢,而增加纹状体对氟多巴的摄取,故增加左旋多巴的疗效。临床应用发现有利于克服左旋多巴的疗效减退。恩托卡朋在国内已经通过三期临床验证。
  6、神经元保护治疗
  PD的药物治疗在过去的二十余年中已有了很大的进步,而且一些有前途的新型治疗方法不断涌现。尽管左旋多巴能显著改善症状,但其死亡率相对无明显改变,且认为左旋多巴治疗出现药物效率减退,加速疾病的退行性进展。尽管病因学与基因和环境因素有关,但最近相关研究表明,异常蛋白、氧自由基、谷氨酸介导的神经毒性、调亡机制、线粒体能量损害和一氧化氮(NO)过产生有关,为减缓疾病进展的新型治疗方案设计提供了理论原理。为了获得有效的治疗效果,改善疾病进展和神经保护性治疗必需在疾病的早期进行,因此早期诊断十分重要。由此可见,基层保健医生在神经保护治疗方案中显得越来越重要。
  经典的药物如金刚烷胺、思吉林、多巴胺受体激动剂仅显示轻微的神经保护作用。动物实验研究发现,脑源性神经生长因子(BDNF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)能保护中脑DA神经元免于6-羟多巴(6-OHDA)的损害。大量有潜力的治疗方案正在发展中,包括能挽救多巴胺能神经元的神经保护剂和因子。谷氨酸受体拮抗剂、维生素E等。腺苷A2A受体抑制剂在实验性PD模型中显示有明显的神经保护作用。(R)- [(N- propargyl- (3R) aminoindan- 5-yl) ethyl methyl carbamate] (TV3326)是一新型的胆碱脂酶和脑选择性单胺I氧化酶A/B(MAO)抑制剂,是用来治疗锥体外系疾病(Parkin- sonism)相关的痴呆和抑郁症的药物。在小鼠的慢性治疗中,能减低MPTP诱导的纹状体多巴胺浩劫,防止纹状体酪氨酸羟化酶活性降低。TV3326主要抑制纹状体和海马中的MAO-B,对MAO-B的抑制程度与MPTP诱导的多巴胺浩劫的预防作用相关。不象其它MAO-A和-B抑制剂在治疗后所见到的那样,TV3326对纹状体和海马MAO-A和-B活性抑制的恢复为非首序动力性的(first-order kinetics),与引起对酶抑制作用的TV3326代谢物产生的数量有关。TV3326对MAO-A和-B的抑制作用,也使纹状体和海马中多巴胺、去甲肾上腺素和血清素显著增高。
  7.指导用药原则与预后
  (1)要从实际出发,区别对待每个患者。应用左旋多巴类治疗的原则,在指导应用其它药物时也是适用的,“细水常流,不求全效”、“慢与低”,即增加药物剂量要缓慢,剂量要小;“最小剂量,最好效果”;剂量滴定和“个体化”等。起点低,剂量小。国外某杂志或专家推荐的用法与剂量,有些不适合中国人,尤其在起步时,往往起点高、剂量大,患者难以耐受。小剂量、不同角度的多种类联合用药,效果好、副作用少,是大趋势。让患者了解所用药只能改善症状,不能治愈,要长期用药、所用药的副作用和禁忌证,以求医患合作。
  (2)PD的预后与临床类型有关,以震颤为主者预后较好;以少动症状为主者、老年及恶性型PD,预后差。运动障碍出现与病程的长短、应用左旋多巴的时间有关。10年内致残者约2/3。合理的药物治疗和护理,可提高生存质量,延缓致残时间,但不能阻止神经元变性和病情发展。死亡原因:褥疮、败血症(约占50%)、心力衰竭(28%)、肺炎(14%)、泌尿系感染(8%)和消耗衰竭等。
  
  轻松一下
  四位科学家坐直升飞机旅游,中途发现燃料不够了,必须尽可能地减轻重量,至少要有一个人要跳下去,否则就会坠机。他们开会讨论谁跳下去。农业科学家、生物学家、经济学家、地质学家都对世界的方展进步具有重要作用。但是必须要有人作出牺牲,您猜最后谁跳下去了?答案是体重最重的人。
  其实飞行员对世界的贡献是最小的,但是没有人提议他跳下去,而是选择了最重的人。这表明在具体的情况下只能根据情况作出决定,而不是看他以前对世界的贡献有多大。药物治疗也是这样,根据不同的病人不同的病情个体化用药,而不是单纯选择“最好”的药物,这才是最重要的。
  
   

杨平:谢谢  邮箱:hainanhos@yahoo.com.cn  日期:2007-3-8 [回复2楼]

  谢谢
  谢谢 

输1-2个字  (共2条)